PVM-FED

Épidémiologie et Physiopathologie du prolapsus valvulaire mitral par dégénérescence fibro-élastique


Equipe PVM-FED

Le prolapsus valvulaire mitral (PVM) par dégénérescence fibro-élastique (FED) est une pathologie dégénérative du sujet âgé représentant plus de 50% des PVM. Ses caractéristiques phénotypiques, épidémiologiques, son caractère familial ou non et sa physiopathologie restent peu étudiés. Par une approche combinée de séquençage d’exome complétée par des analyses fonctionnelles nous venons d’identifier trois mutations rares de type faux sens dans le gène (ARHGAP24) qui pourraient être responsables du PVM-FED dans 2 familles et un cas isolé.
Le but de ce travail est de caractériser le PVM-FED sur le plan clinique et phénotypique en échocardiographie, d’étudier l’épidémiologie spatiale du PVM-FED dans la population de l’Ouest de la France, d’étudier les conséquences des mutations d’ARHGAP24 (et d’autres gènes) sur la physiopathologie cellulaire et valvulaire en comparaison au PVM Barlow, PVM-Filamine A et à des sujets sains.

Ce projet de recherche se développera selon 4 axes :
1/ Approche phénotypique (cas sporadiques, formes familiales) : Le recrutement prospectif avec échocardiographie complète des patients porteurs de PVM permettra une analyse phénotypique fine de l’appareil valvulaire mitral chez les patients PVM-FED, avec si possible confirmation du diagnostic lors de la chirurgie et par histologie en comparaison au PVM-Barlow et Filamine A. L’enquête généalogique systématique permettra de rechercher des formes familiales par échographie de dépistage des apparentés au 1er degré. Nous établirons de plus le phénotype précis des anomalies de l’appareil valvulaire mitral en prenant comme contrôle la morphologie mitrale des sujets apparentés non mutés de la grande famille Filamine A. Cette approche permettra d’identifier les caractéristiques des formes prodromales (ou intermédiaires) de PVM chez les patients FED, étape essentielle pour le diagnostic précoce et pour les études génétiques ultérieures.
2/ Epidémiologie : Les données obtenues par l’observatoire régional de la Santé (ORS) et les départements d’information médicale (DIM de Rennes et Nantes) vont nous permettre de déterminer la prévalence du PVM dans la région Ouest et de rechercher des foyers géographiques de PVM. Grâce aux données des patients opérés dans ces 2 CHU la répartition spatiale des formes de PVMFED et Barlow sera analysée.
3/ Etudes physiopathologiques: nous venons d’identifier chez trois cas index porteurs d’un PVM-FED une mutation portée par le gène ARHGAP24 (FilGap) qui est impliqué dans la réponse cellulaire au stress mécanique. L’impact des mutations sur la structure et les interactions de la protéine seront étudiés par des approches de biochimie et de ré-expression. Le système d’étirement Flexcell permettra d’étudier l’effet sur les réponses au stress mécanique. Des cellules souches obtenues à partir de prélèvements d’urine (Urinary Stem Cells ; USCs) de PVM-FED, Barlow, ou Filamine A et sur sujets sains seront générées. Ces USCs seront reprogrammées en cellules pluri-potentes (iPS) et transformées en cellules valvulaires afin d’étudier leurs caractéristiques comparées en terme d’expressions de marqueurs spécifiques, et d’activité de voies de signalisation impliquées notamment dans la réponse au stress mécanique.
4/ Etudes génétiques : Une analyse d’exome sur d’autres formes familiales et sporadiques sévères de PVM-FED permettra d’identifier de nouveaux gènes impliqués dans le développement de cette pathologie.

Résultats attendus et perspectives

Ce projet de recherche devrait nous permettre de mieux appréhender le PVM du sujet âgé de type FED par rapport au PVM de type Barlow, ses différences cliniques et phénotypiques, son épidémiologie, et d’en approcher les mécanismes physiopathologiques. L’objectif sera aussi de confirmer le rôle d’ ARHGAP24 dans le PVM-FED et d’identifier de nouveaux facteurs génétiques. A terme, nous projetons la mise en place de stratégies de surveillance adaptées chez les patients âgés à risque de développer une insuffisance mitrale sévère, mais également des approches thérapeutiques préventives ciblées.

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