PROJET DU PR VINCENT PROBST


Etude génétique de la fibrillation auriculaire par séquençage d’exome 

Participants au projet : Jean-jacques Schott, Richard Redon

AAP2011_Equipe de Vincent Probst

Montant de la dotation Fondation Cœur & Recherche = 80 000€

Intérêt général du projet

La fibrillation auriculaire (FA) est le trouble du rythme cardiaque le plus fréquent (6 % des plus de 65 ans et 10 % des plus de 80 ans). La majorité des cas apparaît avec l’âge, cependant plusieurs travaux ont montré qu’il existerait des formes héréditaires de cette pathologie.

Ce projet a pour objectif d’identifier de nouveaux gènes responsables de FA à l’aide des nouvelles technologies de génétique. Les analyses se focaliseront sur 3 grandes familles. En 2005 un premier travail nous avait permis d’identifier une région chromosomique unique partagée par les individus malades d’une de ces familles sans toutefois nous permettre d’identifier le gène à l’origine de la maladie. Aujourd’hui, les technologies nous permettent d’étudier l’ensemble des gènes d’un individu en une seule analyse et ainsi identifier le gène et la mutation responsable de la FA dans ces familles.

Il existe de nombreux mécanismes en cause dans la FA. Les premières données de génétique montrent que des gènes aux fonctions très différentes peuvent être impliqués. Dans l'avenir, il est probable que les stratégies thérapeutiques seront différentes selon les mécanismes en cause et notre projet devrait participer à l’identification des causes de FA, et préparer une médecine personnalisée. 

Pour en savoir plus...

La fibrillation auriculaire (FA) est l’arythmie cardiaque la plus fréquente (6% des plus de 65 ans et 10% des plus de 80 ans). La majorité des cas de FA apparaît avec l’âge et seuls de rares cas familiaux ont été décrits. La première avancée majeure a été réalisée par l’équipe de R. Brugada en identifiant le premier locus sur le chromosome 10 sans toutefois identifier le gène. Plus récemment, l’identification d’un deuxième locus de FA sur le chromosome 6 confirme l’hétérogénéité génétique de cette pathologie. En 2003, ce type d’approche a permis d’identifier pour la 1ère fois une mutation dans le gène KCNO1. Malgré l’identification de plusieurs gènes, les fondements génétiques de la FA restent mal connus car ces travaux se sont focalisés sur des formes très précoces.
Ce projet a pour objectif d’identifier de nouveaux gènes de fibrillation auriculaire par une approche hybride couplant l’analyse de liaison familiale et le séquençage de l’exome. Les analyses vont se focaliser sur 3 grandes familles présentant une forme autosomique dominante de FA dont une à révélation précoce et les autres avec une apparition vers la cinquantaine.
En 2002, nous avons initié un programme de recherche sur la FA. Une enquête de génétique clinique a permis d’identifier plusieurs familles dont une grande famille de 23 membres présentant une forme autosomique dominante de FA. Le phénotype de cette famille est particulier puisque l’âge d’apparition de la FA est précoce (26±10 ans). De plus, l’onde P est de faible amplitude et les oreillettes sont souvent dilatées chez les sujets jeunes. Sur les 16 patients examinés, 8 ont été diagnostiqués avec des FA sans cardiopathie sous-jacente. Une analyse de liaison génétique a permis de localiser un haplotype morbide de la région 20q11-13 avec un Lod score significatif. À l’époque, les techniques ne nous permettaient pas un criblage exhaustif de l’ensemble des gènes de l’intervalle. Seuls les gènes candidats avaient été criblés. Aucune mutation n’avait été identifiée. Depuis peu, les technologies de sençage ont subi une véritable révolution. Il est désormais possible de séquencer l’ensemble des régions codantes d’un génome (=exome) pour un coût raisonnable. Grâce à ces nouveaux outils, qui seront disponibles au laboratoire dès 2012, nous désirons poursuivre ce projet en séquençant l’exome de 3 patients de cette famille et en appliquant la même stratégie (génotypage et séquençage d’exome) à 2 autres familles avec 6 et 5 membres atteints.
Les analyses génétiques de la première famille ont permis d’identifier 3 mutations candidates. Cet appel à projets nous permettra de poursuivre le recrutement des autres familles et de réaliser les analyses moléculaires.
Il existe de nombreux mécanismes en cause dans la fibrillation auriculaire. Les premières données de génétique montrent que des gènes aux fonctions très différentes peuvent être impliqués. Dans l’avenir, il est probable que les stratégies thérapeutiques seront différentes selon les mécanismes en cause et notre projet devrait participer au démembrement des causes de FA, et préparer une médecine personnalisée de la FA.

Organisme gestionnaire


  Délégation Régionale Grand Ouest