PROJET DU PR THIERRY LE TOURNEAU

 

Génétique du Rétrécissement Aortique Calcifié

 

Participants au projet : Jean-jacques Schott, Solena Le Scouarnec, Christian Dina, Christophe Baufreton et Alain Leguerrier

Montant de la dotation Fondation Coeur & Recherche = 80 000€

Intérêt général du projet :

Le rétrécissement aortique calcifié (RAC) est une pathologie fréquente qui touche 2 à 3% des sujets après 65 ans. Le RAC est considéré comme une pathologie dégénérative, présentant des traits communs avec l’athérosclérose, mais sa physiopathologie reste méconnue. Les traitements classiques de l’athérosclérose se sont avérés inefficaces. De fait aucune thérapeutique médicale n’est disponible pour ralentir ou prévenir son développement. Au stade symptomatique, le seul traitement est le remplacement valvulaire aortique. En l’absence de remplacement valvulaire, le RAC entraine le décès 1 à 5 ans après l’apparition des symptômes. Notre équipe a montré récemment qu’il existe une forte composante héréditaire à cette pathologie, ce qui ouvre la voie à l’identification de facteurs génétiques impliqués dans le RAC.

Objectifs scientifiques et bénéfices attendus : Le but de ce travail est d’identifier des facteurs génétiques rares et fréquents impliqués dans la survenue du RAC par une double approche :

1/ Approche familiale : l’objectif est d’identifier dans une ou plusieurs familles atteintes de RAC le gène partagé par tous les individus atteints de la famille et absent chez les membres sains.

2/ Étude d’association à partir de grandes cohortes de patients : l’objectif est de mettre en évidence une variation génétique qui est le plus fréquemment retrouvée chez les malades que dans la population générale. Pour cela, on comparera dans un premier temps 1000 patients opérés d’un RAC à une population contrôle de l’ouest de la France (DESIR). Les résultats seront répliqués dans une seconde cohorte de 1000 patients.

Ces travaux devraient nous permettre d’identifier des facteurs génétiques impliqués dans cette maladie et de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques pour développer des approches thérapeutiques. Un objectif secondaire serait la possibilité de prédire le risque de développer un RAC à partir de tests ADN, grâce à l’identification de facteurs génétiques prédisposant.

Pour en savoir plus...

Intérêt général du projet :

Le rétrécissement aortique calcifié (RAC) est une pathologie fréquente chez le sujet âgé puisqu’il touche environ 2 à 3 % de cette population. Le RAC est considéré comme une pathologie dégénérative, ayant certains traits communs avec l’athérosclérose, mais sa physiopathologie reste inconnue. Les traitements classiques de l’athérosclérose ont démontré leur inefficacité dans cette pathologie. De fait aucune thérapeutique médicale n’est disponible pour ralentir son évolution ou empêcher son développement. Au stade symptomatique le seul traitement est le remplacement de la valve aortique. Par une approche épidemiogénétique, et avec l’identification de plusieurs familles de RAC, notre équipe a montré que le RAC dégénératif pouvait avoir une composante héréditaire, ce qui ouvre la voie à l’identification de facteurs génétiques impliqués dans cette pathologie.

Objectifs scientifiques :

Le but de ce travail est de parvenir à identifier les facteurs génétiques rares et fréquents impliqués dans la survenue du RAC dégénératif par une double approche d’analyse de liaison familiale associée à du séquençage exome haut débit (variants rares à effet fort) et par une étude d’association à partir de grandes cohortes (variants fréquents à effet faible).

Méthodologie :

Nous cherchons à identifier par génotypage et séquençage haut débit le(s) gène(s) de prédisposition majeur(s) à partir de grandes familles atteintes de RAC. Par ailleurs, au-delà des formes familiales rares, nous avons également constitué de façon rétrospective une grande cohorte de patients opérés de RAC (n=1000, avec une cohorte de réplication de 1000 patients) dans le but d’identifier des marqueurs de prédisposition de la forme commune de RAC dans la population générale.

L’objectif de ce projet est double. Il vise à :

1- Cloner le(s) gène(s) responsable(s) de formes familiales de RAC en utilisant une analyse de liaison familiale couplée au séquençage d’exome à partir de grandes familles de RAC de la région Nantaise.

2- Identifier des marqueurs de prédisposition au RAC par une étude d’association pangénomique (Genome Wide Association Study ; GWAS) sur une cohorte de 1000 patients opérés de RAC au CHU de Nantes. 

Entre 2010 et 2012, une cohorte de réplication de 1000 autres cas a également été constituée en recrutant les patients opérés au CHU de Rennes et d’Angers. Lorsque les SNPs significativement associés au RAC seront identifiés et validés, une phase de cartographie fine sera entreprise afin de réduire la taille des régions candidates et d’identifier les SNPs directement à l’origine de la calcification aortique.

Perspectives :

Ce programme de recherche nous aidera à poursuivre les travaux engagés par l’équipe depuis plusieurs années et nous permettra d’identifier le(s) premier(s) gène(s) associé(s) au RAC à partir des formes familiales ainsi que des marqueurs de prédisposition pour les formes communes de RAC dans la population. Le but du projet à moyen terme est d’améliorer la prévention et la prise en charge médicale grâce à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques et donc permettre une meilleure compréhension des mécanismes conduisant au phénotype osseux de la valve aortique.

Organisme gestionnaire


  Délégation Régionale Grand Ouest