PROJET DU PR MEYER ELBAZ

  

Etude cas-témoins GENES : propriétés fonctionnelles des sous-fractions de HDL, impact sur l’athérosclérose


Participants au projet : Cécile Vindis et Jean-Bernard Ruidavets


Montant de la dotation Fondation Coeur & Recherche = 80 000€


L’athérosclérose et ses complications cardiovasculaires représentent une des principales causes de mortalité et d’invalidité dans les pays industrialisés. Le cholestérol associé aux lipoprotéines HDL est un facteur de risque cardiovasculaire dont l’intérêt en tant que cible thérapeutique ne cesse de croître. En effet, les taux plasmatiques de HDL sont inversement corrélés avec le risque de maladie coronarienne. Les essais thérapeutiques ont échoué jusqu’à présent à retrouver un effet favorable sur la morbidité et la mortalité coronaire des molécules augmentant les taux plasmatiques de HDL. L’hétérogénéité de composition des particules HDL (deux sous-populations majeures appelées HDL2 et HDL3 avec des propriétés athéroprotectrices distinctes) et la multiplicité potentielle de leurs cibles sont vraisemblablement à l’origine de ces échecs. Ainsi, pour exercer leurs fonctions athéroprotectrices, la qualité et la fonctionnalité des particules de HDL sont aussi importantes que leur quantité. Il est donc important de mieux caractériser les sous populations de HDL afin de mieux cibler les relations possibles entre ces sous fractions et le risque de maladie coronarienne. A ce jour, aucune étude n’a permis d’établir des données probantes qui montrent un lien entre la protection contre le risque coronarien et les sous-populations de HDL. Notre projet de recherche entre les services de Cardiologie du CHU de Toulouse et l’équipe INSERM Athérosclérose-Artériosclérose de greffe a pour but d’analyser les propriétés qualitatives et fonctionnelles des HDL chez des patients coronariens issus de l’étude cas-témoin GENES. Cette étude permettra d’améliorer le dépistage des sujets à haut risque coronarien et ainsi d’établir une nouvelle stratification du risque cardiovasculaire. Par ailleurs, une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans les propriétés athéroprotectrices des HDL pourra ouvrir de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à cibler la composition et les propriétés fonctionnelles des HDL.


Pour en savoir plus...

Le cholestérol associé aux lipoprotéines HDL est reconnu au plan épidémiologique comme étant un facteur de risque cardiovasculaire. La fonction première des HDL est de maintenir l’homéostasie du cholestérol ; outre leur rôle dans le transport retour du cholestérol, de nombreux travaux ont montré que les HDL sont associées à de multiples effets protecteurs contre le développement de l’athérosclérose : actions vasodilatatrice, anti-inflammatoire, anti-thrombotique, anti-apoptotique et anti-oxydante.
Malgré la richesse de la littérature à ce sujet, les essais thérapeutiques ont échoué jusqu’à présent à retrouver un effet favorable sur la morbidité et la mortalité coronaire des molécules augmentant les taux plasmatiques de HDL-c (derniers essais : AIM-High avec l’acide Nicotinique et DAL-Outcome avec le Dalcetrapib, inhibiteur de CETP). L’hétérogénéité de composition des particules HDL (plusieurs sous fractions connues) et la multiplicité potentielle de leurs cibles sont vraisemblablement à l’origine de ces échecs. Il parait donc essentiel de poursuivre les travaux de caractérisation des sous fractions de HDL afin de mieux cibler les relations possibles entre ces sous fractions et le risque coronaire. Depuis peu, il est possible de séparer aisément en routine les HDL prélevés chez des patients en deux sous-populations majeures appelées « large » HDL2 et « small dense » HDL3 qui ont des propriétés fonctionnelles distinctes.

A ce jour, si de larges essais ont montré une relation globale entre taux de HDL plasmatique et mortalité coronaire, aucune étude n’a permis d’établir un lien entre risque coronarien et souspopulations de HDL tant au plan qualitatif que fonctionnel. L’intérêt et la puissance de notre démarche repose sur la cohorte GENES constituée de façon prospective ayant inclus un nombre important de sujets coronariens identifiés et suivis (médiane 9 ans). Les données cliniques, biologiques et anatomiques (coronarographie systématique) ont été recueillies à l’inclusion. Une cohorte témoin issue de l’étude Monica a été constituée parallèlement de sujets non malades à l’inclusion.

Trois axes de recherche seront développés :
1) répartition des sous-fractions de HDL chez les patients coronariens, que nous comparerons à celle des témoins non malades. La relation à l’extension de la maladie coronaire sera réalisée chez les cas
et l’impact sur la mortalité globale et cardio-vasculaire étudiée chez les cas et les témoins.
2) en parallèle nous étudierons sur des modèles cellulaires vasculaires les propriétés fonctionnelles des sous-fractions (anti-oxydante, cytoprotectrice, anti-inflammatoire et efflux de cholestérol). L’intérêt sera de pouvoir expérimenter ces mécanismes à partir d’échantillon de patients extrêmement bien phénotypés au plan clinique et dont le devenir est connu.
3) nous étudierons les effets des sous-fractions de HDL sur des nouveaux mécanismes impliqués dans l’apoptose des cellules vasculaires.

Cette étude permettra d’améliorer le dépistage des sujets à haut risque coronarien et ainsi d’établir une nouvelle stratification du risque cardiovasculaire. Par ailleurs, une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans les propriétés athéroprotectrices des HDL pourra ouvrir de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à cibler la composition et les propriétés fonctionnelles des HDL. Notre projet regroupe la Fédération des services de Cardiologie du CHU de Toulouse et l’équipe Athérosclérose-Artériosclérose de greffe de l’INSERM 1048 qui possède une grande expertise dans l’étude des propriétés fonctionnelles des HDL.

Organisme gestionnaire



  Délégation Régionale Midi-Pyrénées, Limousin