PROJET DU PR FABRICE PRUNIER

 

Etude EURECA : Effecteur circulant impliqué dans le mécanisme du conditionnement myocardique à distance


Participants au projet : Sophie Tamareille, Florence Pinet et Aude Belliard


Montant de la dotation Fondation Coeur & Recherche = 80 000€


Chaque année, environ 120 000 personnes sont hospitalisées pour un infarctus du myocarde provoqué par l’occlusion d’une artère coronaire irrigant le cœur. Le développement de techniques de désobstruction coronaire précoce a notablement amélioré le pronostic des patients atteints d’infarctus du myocarde. Revers de la médaille, cette désobstruction peut être à l’origine de lésions cardiaques irréversibles venant altérer les bénéfices de la restauration de la circulation sanguine dans l’artère précédemment occluse. Le gonflage répété d’un brassard à tension au niveau du bras avant la désobstruction est une technique qui diminue les lésions cardiaques dites de reperfusion. Cette technique appelée « conditionnement à distance » ou RCond a été mise en évidence chez l’animal et confirmée dans plusieurs travaux chez l’homme. Son mécanisme d’action est inconnu et fait l’objet de nombreuses recherches. Dans un travail précédent réalisé chez l’animal, nous montré que le RCond entraînait une élévation des concentrations sanguines d’une protéine appelée apolipoprotéine A1 (APOA1). Notre projet de recherche réalisé à la fois chez l’homme et chez l’animal a pour objectifs : 1) de valider l’augmentation de l’APOA1 après RCond chez l’homme grâce à l’analyse de l’ensemble des échantillons sanguins collectés lors de deux études cliniques. La première a été réalisée à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde ; la seconde a été réalisée dans le contexte de la chirurgie cardiaque, situation exposant également les patients à des lésions de reperfusion cardiaque. 2) de confirmer le rôle majeur de l’APOA1 dans le mécanisme du RCond grâce à l’étude de modèles expérimentaux. La confirmation du rôle cardioprotecteur de l’APOA1 lors de la reperfusion cardiaque conduirait à un espoir de traitement pharmacologique préventif des lésions de reperfusion.


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Le développement des stratégies de désobstruction coronaire précoce a notablement amélioré le pronostic des patients atteints d’infarctus du myocarde. Revers de la médaille, la reperfusion coronaire peut être à l’origine de lésions myocardiques irréversibles venant altérer les bénéfices de la restauration du flux dans l’artère précédemment occluse. Réduire les lésions de reperfusion revient à diminuer la masse de myocarde nécrosé, élément déterminant du pronostic à long terme. L’objectif de notre programme de recherche est de développer des moyens de lutte contre ces lésions de reperfusion. Ce programme transversal est constitué de travaux expérimentaux menés chez le rongeur au sein de notre équipe de recherche en collaboration avec d’autres laboratoires français et d’un programme de recherche clinique comprenant des études multicentriques randomisées au sein du réseau INSERM RIRE (Réseau Infarctus de Reperfusion). Nos travaux s’intéressent notamment aux mécanismes de cardioprotection induits par le conditionnement myocardique à distance, ou remote condioning (RCond). Le Rcond consiste à induire de brèves séquences d’ischémie-reperfusion au niveau d’un membre avant la désobstruction coronaire. De nombreux travaux expérimentaux et cliniques ont montré sa capacité à réduire les lésions de reperfusion. Le mécanisme en jeu n’est pas connu. L’hypothèse la plus vraisemblable est qu’il induit la mise circulation d’un effecteur capable d’induire une protection contre l’ischémie-reperfusion au niveau de nombreux organes. L’identité de cet effecteur circulant n’est pas connue. Une approche protéomique réalisée chez le rat nous a permis d’identifier un agent circulant impliqué dans le mécanisme du RCond : l’apolipoprotéine A1 (APOA1).

Nos objectifs sont :

- Chez l’homme, de valider l’augmentation de l’APOA1 après RCond grâce à l’étude de l’ensemble des échantillons biologiques collectés lors de deux études randomisées,

- Chez l’animal, de confirmer le rôle majeur de l’APOA1 dans le mécanisme du RCond,

Ce projet met en œuvre :

- L’analyse des biocollections réalisées dans deux études randomisées testant le RCond; l’une à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde ; l’autre dans le contexte de la chirurgie cardiaque programmée.

- L’exploration du rôle de l’APOA1 dans un modèle d’ischémie simulée in vitro sur cardiomyocytes de rats nouveau-nés et une étude du RCond in vivo chez des souris invalidées pour le gène de l’APOA1.

La confirmation du rôle cardioprotecteur de l’APOA1 lors de l’ischémie-reperfusion myocardique conduirait à un espoir de traitement pharmacologique préventif des lésions de reperfusion pour lesquelles nous sommes actuellement démunis.

Organisme gestionnaire


Direction des affaires médicales et de la recherche, CHU Angers