PROJET DU PR DAVID MESSIKA-ZEITOUN

 

Intérêt de la Tomographie par Emission de Positron au 18Fluorure de Sodium dans la Prédiction de la Progression de la Sténose Valvulaire Aortique.
Etude Ancillaire sur la Cohorte Cofrasa /Generac

 

Participant au projet : Dominique Leguludec


Montant de la dotation Fondation Coeur & Recherche = 100 000€ 


Intérêt de la recherche

La sténose valvulaire aortique – rétrécissement de la valvule située entre le coeur et l’aorte - est la maladie valvulaire la plus fréquente dans nos pays occidentaux. Sa prévalence augmente avec l’âge et constitue un véritable enjeu de santé publique avec le vieillissement de la population. Elle est liée à l’accumulation au sein des feuillets valvulaires de calcium gênant son ouverture et créant un obstacle à l’éjection du sang. C’est une maladie progressive mais les facteurs à l’origine de son apparition et de sa progression ne sont pas connus. Son seul traitement est actuellement la chirurgie de remplacement valvulaire. Ces calcifications ne sont pourtant pas dues à un phénomène passif mais secondaires à un phénomène actif faisant intervenir des cellules proches de celles que l’on trouve dans l’os, les ostéoblastes (cellules productrices de matrice osseuse) et les ostéoclastes (cellules responsables de la résorption osseuse). Il est possible grâce à un traceur radioactif, le 18fluorure de sodium, et une tomographie par émission de positons (TEP) de déterminer l’activité de ces cellules productrices. Nous avons montré dans des travaux préliminaires que ce traceur se fixe au niveau de la valve aortique des patients atteint de sténose aortique. Notre hypothèse est que le traceur radioactif se fixera de manière d’autant plus importante que la sténose sera évolutive et permettra de prédire l’évolutivité de la sténose aortique.
Nous nous proposons d’utiliser les ressources cohorte de patient présentant une sténose aortique et de rajouter aux examens habituels un TEP. Notre étude présente d’importantes implications cliniques potentielles. L’intensité de la fixation mesurée lors de la tomographie par émission de positons pourrait d’une part guider le rythme de surveillance et les indications chirurgicales et d’autre part permettrait de démontrer que cette cellule osteoblastique constitue une cible thérapeutique intéressante.


Pour en savoir plus...

Situation du sujet de recherche
La sténose aortique (SA) est la valvulopathie la plus fréquemment rencontrée dans nos pays 
développés. Elle est liée à l’accumulation de dépôts calciques aboutissant à une diminution de la surface valvulaire et à un obstacle à l’éjection ventriculaire gauche. C’est une maladie progressive mais avec une importante variabilité interindividuelle. Les déterminants de l’apparition et de la progression de la SA ne sont pas connus et font l’objet de l’étude COFRASA/GENERAC (David Messika-Zeitoun, principal investigateur). Si la physiopathologie de la SA reste mal connue expliquant l’absence de traitement médical, il est clairement établi qu’elle met en jeu la différentiation de myofibroblastes valvulaires en ostéoblastes et la production d’une matrice très proche de celle observée au niveau de l’os. Le 18fluorure de sodium (18FNa) est un radio-traceur utilisé en pratique clinique pour la réalisation de scintigraphies osseuses par tomographie par émission de positons (TEP) qui se fixe sur la trame osseuse des régions à activité ostéoblastique augmentée. Des données préliminaires de notre centre et d’autres groupes montrent une augmentation de la fixation de 18FNa chez des patients présentant une SA comparativement à des sujets indemnes de SA. Nous nous proposons d’utiliser les ressources de la cohorte COFRASA/GENERAC et d’évaluer l’intérêt pronostique du 18FNa. Notre hypothèse est que le 18FNa se fixe au niveau valvulaire aortique et que l’intensité de fixation est d’autant plus importante que la SA est évolutive.

But de la recherche
L’objectif principal est d’évaluer la relation entre l’intensité de fixation du 18FNa au niveau valvulaire aortique 
et la progression de la SA à 2 ans évaluée selon 2 modalités indépendantes : surface valvulaire / gradient moyen mesurés par échocardiographie et score calcique mesuré par scanner. L’objectif secondaire est d’évaluer la relation entre l’intensité de la fixation valvulaire aortique du 18FNa et la sévérité hémodynamique et anatomique de la SA.

Description résumé du projet
COFRASA/GENERAC est une étude de cohorte dans laquelle les participants bénéficient d’une 
évaluation prospective annuelle comportant un examen clinique, des prélèvements biologiques, une échocardiographie, un scanner sans injection pour mesure des calcifications valvulaire et une ostéodensitométrie. Depuis 2006, 340 patients ont déjà été inclus, 250 sont encore suivis, et les inclusions se poursuivent à un rythme régulier et stable de 50 par an. Tous les participants se verront offrir l’opportunité, lors d’une visite d’inclusion ou de suivi, de participer à la présente étude qui comporte la réalisation supplémentaire d’un TEP après signature d’un consentement spécifique. Cents patients seront inclus. Les critères d’inclusions et de non inclusion sont ceux de l’étude COFRASA/GENERAC. Pourra être inclus tout patient d’âge > 18 ans, présentant une SA au moins minime (gradient moyen > 10 mm Hg), asymptomatique. Les patients symptomatiques ou présentant une indication chirurgicale, les femmes en âge de procréer et les patients présentant une clairance de la créatinine < 30 ml/min ne seront pas inclus.

Résultats attendus et perspectives
La mise en évidence d’une association entre fixation valvulaire aortique de FNa et progression 
de la sténose aortique présente d’importantes implications cliniques. La scintigraphie au 18Fluorure de sodium permettra d’identifier les patients à haut risque d’évolutivité et ainsi de guider le rythme de surveillance et les indications chirurgicales. D’autre part, une telle association constituera une preuve importante de l’implication de la cellule à différentiation ostéoblastique dans la progression de la sténose aortique et fournira le rationnel pour le développement de thérapeutiques spécifiques visant à bloquer son activité et ralentir la progression de la maladie.