GENEBLOC

Identification des bases génétiques des formes dégénératives de troubles de conduction auriculo-ventriculaires chez les sujets âgés

Equipe Genebloc

Intérêt de la recherche

Les troubles de la conduction cardiaque, également appelés blocs auriculo-ventriculaires sont un groupe de pathologies hétérogènes qui touchent fréquemment les sujets âgés dans le cadre des troubles de la conduction dégénératifs (BAVd) ou maladie de Lenègre. Les conséquences du BAV peuvent être sévères avec la survenue de syncope, d’une insuffisance cardiaque liée à la bradycardie ou de mort subite. Les BAVd sont la cause majeure d’implantation de pacemakers dans les pays développés. Même si la maladie de Lenègre est considérée comme une pathologie du vieillissement, plusieurs formes familiales ont été décrites suggérant l’intervention de facteurs héréditaires. Des formes familiales de troubles de la conduction cardiaque ont été rapportées, avec une transmission héréditaire de type autosomique dominante. A l’heure actuelle, 3 gènes ont été décrits dans les troubles de la conduction soit à partir de formes familiales soit par approche gène candidat. Les progrès récents des techniques de génétiques permettent d'envisager de nouvelles approches qui devraient permettre de faire des progrès importants dans la compréhension de ces pathologies.

Objectifs scientifiques

Le but de ce projet est d’identifier de nouveaux gènes impliqués dans les BAVd (formes familiales et sporadiques). Dans un deuxième temps, nous espérons pouvoir identifier des facteurs génétiques modificateurs qui vont jouer un rôle important sur l'évolution des patients et qui pourraient représenter à terme des cibles thérapeutiques potentielles.
Afin d’identifier de nouveaux gènes impliqués dans les BAVd, nous souhaitons mettre en place deux approches parallèles. L'approche par séquençage de l'exome (ensemble des régions codantes du génome) sur quelques familles sélectionnées devrait nous permettre d'identifier des variants rares à effet fort tandis que l'approche par étude d'association sur grande cohorte devrait nous permettre d'identifier des variants beaucoup plus fréquents dans la population générale mais dont l'effet est plus faible.
Nous pourrons nous appuyer sur la filière de santé CARDIOGEN, qui regroupe les 3 centres de référence des maladies rythmiques héréditaires français (Lyon, Pr Chevalier ; Nantes, Pr Probst ; et Paris, Pr Charron) ainsi que les centres de compétence régionaux, pour le recrutement des patients. Grâce à cette collaboration, nous pourront constituer la plus large base de données mondiale de BAVd incluant les prélèvements d’ADN, les ECG et l’histoire clinique.

Bénéfices attendus

Nous souhaitons mettre en place d’une part le recrutement de larges cohortes dans le cadre d’une approche visant à identifier des variants fréquents à effet modéré et d’autre part une approche familiale sur des formes autosomiques dominantes qui devrait nous permettre d'identifier des variants rares à effet fort. Ces approches combinées devraient nous permettre d'avoir une vue globale sur le substrat génétique de cette pathologie. Même si l'impact clinique des travaux que nous réalisons ne sera pas immédiat, cette étape est essentielle avant de pouvoir envisager des solutions thérapeutiques médicamenteuses permettant de bloquer l'évolution des troubles de la conduction et donc de pouvoir éviter la mise en place de pacemakers.
Les connaissances physiopathologiques sur la survenue des troubles de la conduction dégénératifs ont fait des progrès importants au cours de ces dernières années. Notre équipe a largement participé à ces progrès. Les techniques génétiques qui étaient à notre disposition jusqu'à présent ne permettaient qu'une approche incomplète des substrats génétiques impliqués dans ces pathologies.
Les progrès récents offrent la possibilité de réaliser des études d’association sur le génome entier mais aussi d’envisager le séquençage à large échelle. Ces avancées technologiques ouvrent de nouvelles possibilités en particulier sur ce type de pathologie à la fois fréquente et touchant des sujets âgés pour la forme dégénérative de cette pathologie. Nous souhaitons mettre en place d’une part le recrutement de larges cohortes dans le cadre d’une approche visant à identifier des variants fréquents à effet modéré et d’autre part une approche familiale sur des formes autosomiques dominantes qui devrait nous permettre d'identifier des variants rares à effet fort. Ces approches combinées devraient nous permettre d'avoir une vue globale sur le substrat génétique de cette pathologie. Nous pourrons ensuite, comme cela a été le cas après l'identification des mutations SCN5A, développer un modèle animal au laboratoire afin de mieux comprendre les bases physiopathologiques des troubles de la conduction. Même si l'impact clinique des travaux que nous réalisons ne sera pas immédiat, cette étape est essentielle avant de pouvoir envisager des solutions thérapeutiques médicamenteuses permettant de bloquer l'évolution des troubles de la conduction et donc de pouvoir éviter la mise en place de stimulateurs cardiaques.

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