PROJET DU DR ZIAD MALLAT

 

B Cell Activating Factor (BAFF) et risque cardiovasculaire après infarctus du myocarde


Participants au projet : T. Simon, N. Danchin

Montant de la dotation Fondation Coeur & Recherche = 80 000€

L’athérosclérose est une maladie des gros vaisseaux qui se développe à la suite d’une accumulation de dépôts de lipides dans la paroi des artères. Les complications de l’athérosclérose (infarctus du myocarde, attaque cérébrale) sont dus majoritairement à une inflammation importante de la plaque. Plusieurs équipes ont montré que cette inflammation est due à un dérèglement du système immunitaire qui sur-réagit à l’accumulation des dépôts lipidiques. Ainsi, plusieurs maladies dites auto-immunes, en particulier le lupus erythémateux disséminé, sont associées à une mortalité cardiovasculaire élevée. Notre but est d’identifier les acteurs majeurs de ce dérèglement. Le B Cell Activating Factor (BAFF) est impliqué dans plusieurs maladies immunitaires mais son rôle dans l’athérosclérose reste inexploré. Notre objectif est d’évaluer l’association entre les taux circulants de BAFF, mesuré à l’admission pour un infarctus du myocarde, et les récidives d’évènements cardiovasculaires (définis par décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) dans les trois années du suivi après l’infarctus. Si nos hypothèses sont confirmées, notre étude permettrait de proposer un test sanguin simple pour identifier les malades à risque. Elle suggèrerait également que des traitements qui bloquent l’activité de BAFF, actuellement utilisés dans les maladies auto-immunes, pourraient être testés dans le traitement des maladies cardiovasculaires. 

Pour en savoir plus...

Les complications de l’athérosclérose sont dues majoritairement à une inflammation importante de la plaque. Le B Cell Activating Factor (BAFF) est impliqué dans plusieurs maladies auto-immunes, en particulier le lupus erythémateux disséminé, une maladie à risque cardiovasculaire élevé. La présence de variants alléliques de BAFF est également associée à des pathologies inflammatoires. Nous avons récemment identifié un rôle délétère des lymphocytes B de type B2 dans l’athérosclérose. BAFF est un facteur de survie important pour ces lymphocytes et nos résultats préliminaires montrent que le blocage de son récepteur BAFF-R réduit l’athérosclérose chez la souris.

L’objectif principal de notre projet est d’évaluer l’association entre les taux circulants de BAFF, mesuré à l’admission pour un infarctus du myocarde et les récidives d’événements cardiovasculaires (définis par décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) dans les trois années du suivi après l’infarctus, grâce aux données de Fast-MI. Cette association sera ajustée aux variables confondants classiques, à des cytokines d’intérêt et à la CRPus. L’objectif secondaire est de déterminer le rôle causal éventuel de BAFF en évaluant l’impact des polymorphismes génétiques de BAFF sur les taux circulants de cette cytokine et sur la morbi-mortalité cardiovasculaire selon la méthodologie de randomisation basée sur la loi de Mendel.

L’étude est une cohorte multicentrique prospective nationale d’IDM (étude Fast-MI : Recherche non interventionnelle avec collection biologique).

Un total de 3670 patients a été inclus consécutivement dans 223 unités de soins intensifs. Parmi eux, 2430 patients et 1081 patients ont consenti à participer respectivement à la constitution d’une banque d’ADN et d’une sérothèque. La base de données pour le suivi à 3 ans est actuellement terminée et gelée.

Les mesures de BAFF et des autres cytokines seront réalisées sur plasma congelé par technique Elisa au PARCC, INSERM U970. Le génotypage des SNP sera effectué dans le CRB STARTT.

Les patients seront classés en deux catégories, avec ou sans événement cardiovasculaire. Les caractéristiques cliniques et biologiques des deux groupes à l’admission seront analysées. Les variables quantitatives et qualitatives seront comparées par des tests de Fischer et Wilcoxon respectivement. BAFF sera étudié en continu puis en classes. Les coefficients de Pearson seront calculés pour évaluer la relation entre BAFF et les autres biomarqueurs quantitatifs. Les Odds ratios (OR) et les intervalles de confiance correspondants seront calculés grâce à une analyse de régression logistique conditionnelle afin d’évaluer la relation entre BAFF et récidive d’évènements cardiovasculaires. L’ajustement tiendra compte entre autres des facteurs de pronostic. La causalité éventuelle de l’association entre BAFF et le risque cardiovasculaire sera étudiée selon la méthodologie de randomisation Mendelienne. Les analyses statistiques seront effectuées par le logiciel SAS et THESIAS.  

Si nos hypothèses sont confirmées, notre étude permettrait de proposer un dosage plasmatique d’un biomarqueur qui serait impliqué dans le processus de déstabilisation des plaques d’athérome. Elle pourrait également être utile dans une perspective thérapeutique où des traitements inhibiteurs de BAFF, actuellement utilisés dans les maladies auto-immunes, pourraient être testés dans le traitement de la maladie coronaire.

Organisme gestionnaire



Ile-de-France - Délégation Paris 5


LES PREMIERS RESULTATS

Le Dr Ziad Mallat et son éqUipe nous présentent les premiers résultats du projet B CELL ACTIVATING FACTOR (BAFF) ET RISQUE CARDIOVASCULAIRE APRES INFARCTUS DU MYOCARDE.

Les complications de l’athérosclérose sont dus majoritairement à une inflammation importante de l’artère après infiltration des substances graisseuses. Le B cell activating factor (BAFF) est impliqué dans plusieurs maladies à risque cardiovasculaire élevé. Nous avons récemment identifié un rôle délétère de BAFF dans l’athérosclérose en utilisant un modèle animal. Cependant rien n’est connu concernant l’implication de ce facteur dans les maladies cardiovasculaires chez l’homme. Nos premiers résultats indiquent qu’un simple dosage de ce facteur chez les patients atteints d’infarctus permet de prédire une issue grave de la maladie. Ces résultats sont en cours de confirmation. Nous étudions également si des variations génétiques de ce facteur sont associées à la maladie cardiovasculaire.

Objectifs

  1. Evaluer, grâce aux données de l’étude Fast-MI, l’association entre les taux circulants de BAFF, mesurés à l’admission à l’USIC pour un infarctus du myocarde de moins de 48h, et les évènements (défini par décès, récidive d’infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) survenus dans les trois années du suivi après l’infarctus (durée de suivi la plus longue pour laquelle les données de suivi sont disponibles pour plus de 97% des patients).
  2. Déterminer le rôle causal éventuel de BAFF en évaluant l’impact des polymorphismes génétiques de BAFF sur les taux circulants de cette cytokine et sur la morbi-mortalité cardiovasculaire.

Résultats obtenus

Nous avons terminé les dosages de BAFF dans la cohorte FAST-MI.
D'une part, nous dosons actuellement les taux circulant d’autres marqueurs inflammatoire comme l’IL-6 et le MCP-3 afin de les inclure dans les analyses. Les premiers résultats indiquent une relation positive entre des taux élevés de BAFF à l’admission pour IDM et la survenue ultérieure de mort ou de récidive d’infarctus. Ces résultats sont à confirmer après ajustement sur d’autres biomarqueurs.
D’autre part, nous avons commencé le génotypage et l'analyse génétique des SNPs et des haplotypes du gène BAFF dans cette même cohorte.