PROJET DU DR PHILIPPE ROUET

  

Validation de nouveaux biomarqueurs urinaires d’insuffisance cardiaque


Participants au projet : M. Galinier, H. Mischak

Montant de la dotation Fondation Coeur & Recherche = 80 000€


L’incidence de l’insuffisance cardiaque (IC) connait une augmentation importante du fait du vieillissement de la population et de l’explosion des facteurs de risque cardiovasculaire cependant son diagnostic reste souvent problématique.

Des biomarqueurs sanguins d’IC aident déjà le clinicien mais leurs nombreux écueils et limites amènent à poursuivre la recherche de biomarqueurs plus performants. Par une approche globale utilisant la spectrométrie de masse, nous avons déterminé un ensemble de candidats biomarqueurs urinaires de l’IC. Nous souhaitons les valider puis développer une technique de dosage applicable à l’échelle hospitalière. Nos travaux devraient permettre de de proposer un diagnostic plus rapide et une meilleure prise en charge de l’IC. L’étude des nouveaux biomarqueurs pourrait proposer des nouvelles voies de régulations impliquées dans le développement de l’IC. Celles-ci poseraient les bases à explorer pour de nouvelles voies thérapeutiques futures.


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Alors que l’insuffisance cardiaque (IC) prend une part de plus en plus importante des dépenses de santé des pays industrialisés du fait du vieillissement de la population et de l’explosion des facteurs de risque cardiovasculaire en population générale, son diagnostic et son dépistage restent problématiques du fait de présentations atypiques et de la nécessité d’accès à un centre spécialisé. Ainsi, nous avons pu voir émerger des biomarqueurs d’insuffisance cardiaque essentiellement sanguins, comme les peptides natriurétiques. Mais leurs nombreux écueils et limites amènent à poursuivre la recherche de marqueurs plus spécifiques, plus sensibles, qui de part leur technique d’approche et de dosage pourrait permettre un dépistage facilité. En effet, 30% des patients admis aux urgences pour cause de dyspnée aigue ont une concentration de « Brain Natriuretique Peptide » (BNP) située dans une zone de valeur dite « grise » qui ne permet pas d’effectuer un diagnostic. Ce dernier nécessitant alors des examens longs et onéreux. Or, une prise en charge rapide des patients est reconnue pour améliorer l’issue de la maladie et également diminuer son coût.

Ainsi, nous avons réalisé une étude préliminaire prospective monocentrique cas-témoins visant à rechercher des panels polypeptidiques spécifiques de l’insuffisance cardiaque, qu’elle soit aigue (ICA) ou chronique (ICC) par une approche sans à priori reposant sur l’utilisation du couple électrophorèse capillaire-spectométrie de masse (EC-MS). En se basant sur l’étude du protéome urinaire de 50 individus dont 9 patients ICC (tous stades et toutes étiologies confondues), de 13 ICA (toutes présentations confondues) et de 28 témoins appariés, nous avons pu mettre en évidence un ensemble de polypeptides spécifiques de l’insuffisance cardiaque (77 polypeptides discriminants, dont 9 avec des AUC > 0.92 ; p < 0.05 après correction). Nous démontrons également l’existence d’un profil spécifique de l’ICC (8 polypeptides avec des AUC > 0.92 ; p<0.05 après correction) et d’un autre spécifique de l’ICA (11 polypeptides avec des AUC > 0.89 ; p< 0.05 après correction). Enfin, un polypeptide (x64054) semble très important puisque discriminant du statut d’IC qu’elle soit aigue, chronique ou indifférenciée avec une spécificité et une sensibilité importantes : AUC de 0.99 ; p<0.0001.

Nous souhaitons maintenant tout d’abord valider ces biomarqueurs potentiels dans une étude comprenant les prélèvements urinaires de 200 patients (50 par groupe) dont 50 en zone grise du BNP. Ensuite, les biomarqueurs seront identifiés et des techniques de dosages immunologiques seront développés. En cas d’indisponibilité d’anticorps appropriés, nous doserons les peptides par Multiple Reaction Monitoring en spectrométrie de masse utilisant les peptides témoins marqués aux atomes lourds. Ces dosages optimisés seront utilisés pour mesurer les peptides urinaires chez 350 patients en dyspnée aigue accueillis aux urgences de l’hôpital de Rangueil.

À terme, nos travaux devraient permettre de proposer des biomarqueurs nouveaux permettant un diagnostique dans la zone grise du BNP et ainsi une meilleure prise en charge des patients IC en milieu hospitalier ou non. Enfin, l’étude des nouveaux peptides pourrait proposer des nouvelles voies de régulations impliquées dans la physiopathologie de la maladie. Celles-ci poseraient les bases à explorer pour de nouvelles voies thérapeutiques futures.

Organisme gestionnaire



  Délégation Régionale Midi-Pyrénées, Limousin