PROJET DU DR LUC LORGIS

 

Rôle de GADD45 GAMMA dans l’insuffisance cardiaque post-infarctus.
Étude fondamentale et clinique.

 

Participants au projet : P. Sicard, M.Marber

Montant de la dotation Fondation Coeur & Recherche = 80 000€

Intérêt de la recherche : Malgré l’amélioration des traitements et de la prise en charge de l’infarctus du myocarde, la mort des cellules cardiaques est irréversible et conduit dans certain cas à une anomalie de la fonction cardiaque. Cette défaillance ou insuffisance cardiaque est la principale cause d’hospitalisation chez les personnes âgées de plus de 65 ans et entraine donc d’importantes conséquences cliniques et économiques. Une meilleure compréhension moléculaire du développement et de la progression de l’insuffisance cardiaque est nécessaire pour favoriser l’essor de nouvelles voies thérapeutiques et de nouveaux biomarqueurs. Il a été montré récemment qu’une petite protéine appelé Gadd45 gamma était impliquée dans la régulation de la mort cellulaire en réponse à un stress. Par contre, son implication dans le développement de l’insuffisance cardiaque est inconnue.

Objectifs scientifiques : Notre premier objectif est de déterminer si Gadd45 (1) joue un rôle dans le développement de l’insuffisance cardiaque expérimental chez la souris. Notre deuxième objectif est d’évaluer chez des patients si le niveau d’expression de Gadd45 après un infarctus du myocarde est lié à l’apparition d’une insuffisance cardiaque.

Bénéfices attendus : Ce travail permettra la découverte de possibles cibles thérapeutiques impliqué dans le développement de l’insuffisance cardiaque. De plus, l’identification rapide de patients susceptibles de présenter une anomalie de la fonction cardiaque permettrait d’installer un traitement préventif.

 Pour en savoir plus...

Le remodelage cardiaque après un infarctus du myocarde est associé à de nombreuses perturbations des voies de signalisation cellulaire et peut entrainer à long terme, une insuffisance cardiaque (IC). L’IC est la principale cause d’hospitalisation chez les personnes âgées de plus de 65 ans et les conséquences cliniques et économiques sont donc nombreuses.

En raison de la relative incapacité des cardiomyocytes adultes à se diviser, les composantes fondamentales du remodelage cardiaque sont principalement la mort et l’hypertrophie des cellules. Dans cette cascade moléculaire complexe, il est important d’identifier le comportement des acteurs qui peuvent équilibrer le processus de mort cellulaire et l’inflammation. La protéine GADD45 (Growth arrest and DNA-damage-inducible) est un acteur clé dans la promotion de la mort cellulaire et de l’infiltration leucocytaire en réponse à un stress. Malgré un grand intérêt dans le domaine du cancer, il existe très peu de données sur le rôle de GADD45 dans le cœur.

Le but de cette étude est d’évaluer le rôle physiologique et moléculaire de la protéine GADD45 dans le remodelage cardiaque après un infarctus du myocarde chez l’animal.

Ensuite, nous analyserons l’expression de GADD45 pour savoir si elle peut être corrélée à un mauvais pronostic des patients admis pour un IDM et être considérée comme un biomarqueur du développement de l’IC post-infarctus.

Nous évaluerons les voies de signalisation spécifiques de GADD45 gamma dans le remodelage cardiaque post-infarctus en utilisant une approche in vitro (culture de cardiomyocytes adultes), ex vivo (cœur isolé perfusé) et in vivo (ligature de l’artère coronaire gauche). L’étude de l’expression de l’ARNm de GADD45 leucocytaire bénéficiera du recrutement de patients déjà établis à Dijon, soit environ 300 patients admis pour un IDM et dont l’ARNm des leucocytes circulants a été extrait. L’évaluation des niveaux d’expression des ARNm des isoformes de GADD45 se fera par qPCR.

Nos résultats préliminaires ont montré une augmentation significative de l’expression de GADD45 gamma dans le cœur de souris soumis à une ischémie. Ce projet translationnel pourra établir une meilleure compréhension du rôle de GADD45 dans la pathophysiologie sous-jacente du développement et la progression de l’IC. Il est important d’identifier le comportement des molécules qui peuvent équilibrer le processus de mort cellulaire. Ce travail permettra d’identifier de possibles cibles thérapeutiques impliquées dans le développement de l’IC et d’évaluer des possibles biomarqueurs dans le développement précoce de la dysfonction ventriculaire gauche après IDM.

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